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男性生殖系統中鋅轉運體的功能綜述

來源:原創論文網 添加時間:2019-09-02

  摘    要: 鋅對精子的發育成熟非常關鍵, 而介導鋅轉運的鋅轉運體主要來自于鋅轉運蛋白 (Zinc transporter, ZnT) 和鋅鐵調控轉運蛋白 (Zrt-, Irt-like protein, ZIP) 兩大家族。在睪丸中, 不同的鋅轉運體依次表達于生精細胞質膜上, 參與精子發生和精子形成過程;此外, 血睪屏障的維持以及睪酮的生物合成亦需要相應的鋅轉運體參與。附睪上皮組織高表達ZnT, 附睪內精子表面有ZIP1、ZIP5、ZIP6和ZIP8, 其有助于精子對鋅的吸收且參與精子成熟過程。前列腺腺上皮細胞通過ZIP1吸收血液中的鋅, 以維持前列腺組織高鋅水平;另一方面, 該上皮也可通過ZIP2、ZIP3及ZIP4重吸收前列腺液中的鋅, 確保精漿中重要的抗氧化劑檸檬酸鹽的正常分泌。綜述鋅及其轉運體在男性 (雄性) 生殖中的作用對于了解其生殖過程的發生及男性不育的病理機制均有十分重要的意義。

  關鍵詞: 鋅; 生殖器, 男 (雄) 性; 精子; 鋅轉運蛋白; 鋅鐵調控轉運蛋白;

  Abstract: Zinc is a critical factor of sperm maturation. Zinc transfer is mediated by zinc transporters that are composed of two protein families, Zinc transporter (ZnT) and Zrt-, Irt-like protein (ZIP) . In testis, Zinc transporters expressed on the membrane of germ cells participate in spermatogenesis and spermiogenesis. In addition, Zinc transporters are also involved in maintaining blood-testis barrier and testosterone biosynthesis. In epididymis, ZnTs expressed highly in epithelial tissues, and ZIP1, ZIP5, ZIP6 and ZIP8 distributed widely on the epididymal sperm surface, are contributed to the zinc absorption by sperm and sperm maturation. In prostatic epithelial cells, zinc is absorbed from blood via ZIP1 in order to maintain a high zinc level in prostate. On the other hand, zinc is reabsorbed from prostatic fluid via ZIP2, ZIP3 and ZIP4 to ensure the normal secretion of citrate, an important anti-oxidant. The role of zinc and zinc transporters in the male reproductive system was reviewed in this paper, which is helpful for us to understand male reproduction and male infertility.

  Keyword: Zinc; Genitalia, male; Spermatozoa; Zinc transporter; Zrt-, Irt-like protein;

  鋅轉運是指鋅在細胞內或細胞間的運輸過程。鋅轉運過程主要由兩大蛋白家族調控, 即鋅轉運蛋白家族 (Zinc transporter, ZnT) 和鋅鐵調控轉運蛋白家族 (Zrt-, Irt-like protein, ZIP) [1]。前者能將鋅由胞質中轉運到胞質外 (包括胞外基質、囊泡與細胞器) , 后者則將鋅由胞質外轉運到胞質中。在男性生殖系統中, 鋅被認為是精子發生過程中主要營養物質之一[2]。鋅在男性的睪丸、附睪和前列腺中都有分布, 參與保護睪丸Sertoli細胞、促進睪酮生成等過程;而鋅轉運體能精確調控各組織和生精細胞中鋅的含量, 并在這些過程中發揮了重要作用。

  1、 鋅轉運體

  1.1、 ZnT家族

  1.1.1、 ZnT家族的結構特點

  ZnT家族又稱膜運輸蛋白家族30 (solute carrier 30, SLC30) , 是一類膜運輸蛋白, 介導鋅由胞質中轉運到胞質外。目前在人體中已發現10個家族成員 (ZnT1~10) 。除ZnT5、ZnT6外, 其他成員均以同二聚體的形式存在于質膜上。目前人類ZnT家族的X衍射晶體結構還未能獲得, 但細菌來源的同源物YiiP晶體結構已經明晰, 因此, 可以由二者序列的相似性推測人類ZnT家族蛋白的結構[3]。據推測, ZnT家族成員均有6個保守的跨膜結構域 (TMs) 。氨基 (N) 端與羧基 (C) 端均位于胞質側[4]。TM2和TM5之間有4個親水性的殘基, 可能具有結合鋅的功能[5]。靠近C端的部分有一個可以結合2個鋅離子的位點。此外, 大部分ZnT家族的成員在TM4與TM5之間有一個富含組氨酸的套環 (histidine-rich loop) 結構[3]。

男性生殖系統中鋅轉運體的功能綜述

  1.1.2、 ZnT家族的定位與功能

  ZnT1兼有促進胞質內鋅外流[6]和抑制鋅通過L型鈣通道 (L-type calcium channel, LTCC) 內流[7]的功能。除了能夠調控細胞內外鋅的分布外, ZnT1還能夠通過與RAF原癌基因絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶1 (RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase-1, Raf-1) 結合啟動胞外信號反應激酶 (ERK) 信號通路, 從而調控靶細胞的生理活動。ZnT2的功能與其細胞內定位有關。研究表明, 定位于內體 (endosome) 和分泌小室 (secretory compartment) 的ZnT2能夠將鋅離子從胞質轉運到小泡并最終分泌, 而定位于質膜的ZnT2與胞質鋅轉運出細胞有關。ZnT2同樣可存在于線粒體內膜, 并對線粒體鋅池 (zinc pool) 的維持和擴大起到重要作用。Zn T3在大腦和睪丸組織中特異性高表達。目前研究較為明確的是定位于大腦谷氨酸能神經元的ZnT3, 其作用可將鋅離子轉運至突觸小泡[8]。睪丸組織的ZnT3的具體功能尚不清楚, 推測其參與了精子發生過程中鋅離子的轉運。ZnT4、ZnT5、ZnT6與ZnT7擁有相似的生理學功能。研究顯示, 組織非特異性堿性磷酸酶 (tissue non-specific alkaline phosphatase, TNAP) 的激活受ZnT1、ZnT4、ZnT5、ZnT6和Zn T7共同調控[9]。此外, ZnT4、ZnT5、ZnT6和ZnT7在前列腺腺上皮細胞中均有表達, 它們可能共同參與了轉運鋅進入腺上皮細胞內質網和 (或) 高爾基體以維持鋅穩態過程。ZnT8主要在胰島β細胞的胰島素分泌小泡上表達, 對于胰島素晶體的形成十分重要。ZnT8在睪丸組織中也有表達, 其功能可能與睪酮合成有關[10]。ZnT9具有啟動Wnt信號通路和維持鋅穩態的雙重功能, 而目前研究顯示ZnT10是錳轉運體, 其作為鋅轉運體的功能還尚未被發現[11]。表1為ZnT家族在男性生殖系統中的分布及亞細胞定位。

  1.2、 ZIP家族

  1.2.1、 ZIP家族的結構特點

  表1 ZnT家族在男性生殖系統中的主要分布及亞細胞定位
表1 ZnT家族在男性生殖系統中的主要分布及亞細胞定位

  注:√存在

  ZIP家族又稱膜運輸蛋白家族39 (solute carrier 39, SLC39) , 是一類介導鋅攝入的跨膜蛋白。目前已在人體中發現14個成員 (ZIP1~14) 。根據蛋白結構特點, ZIP家族又可分為4個亞家族, 即LIV-1、subfamilyⅠ、subfamilyⅡ和gufA。大部分ZIP家族成員具有8個保守的跨膜域[5]。N端與C端均位于胞質外側, 即細胞器膜內側或質膜外側。其中N端很長且富含組氨酸, 可能與鋅的轉運有關, 而C端則非常短[4]。大部分ZIP在TM3和TM5之間有一個套環 (loop) 區域, 其中有一段富含組氨酸的序列。TM4與TM5為具有雙親性 (amphiphile) 即親水性和親脂性 (疏水性) 的螺旋, 被認為可形成一個供金屬離子穿過的腔隙[4]。

  1.2.2、 ZIP家族的定位與功能

  ZIP1主要分布在質膜上, 負責將胞外鋅轉運至胞質內。ZIP2和ZIP3都是重要的鋅攝入轉運體。ZIP4主要表達于人表皮角質形成細胞 (human epidermal keratinocyte) , 其編碼基因突變會導致腸病性肢端皮炎 (acrodermatitis enteropathica) 。研究發現, 敲除ZIP4基因會導致角質形成細胞胞質中鋅含量下降以及鋅結合蛋白ΔNp63轉錄活性降低, 致使表皮最上層角質形成細胞增殖, 提示ZIP4在維持表皮角質形成細胞鋅穩態中有重要作用[12]。ZIP5存在于睪丸中, 在Sertoli細胞和精原細胞的質膜上均有表達。需要指出的是, 盡管Sertoli細胞質膜上有ZIP1, 但在Sertoli細胞主要負責鋅內流的轉運體是ZIP5[13]。ZIP6和ZIP10擁有相似的亞細胞定位, 主要位于質膜[14]。在睪丸中, ZIP6和ZIP10都特異性表達于精子細胞, 推測兩者可能在精子發生過程中發揮富集鋅的作用。另外, 與其他ZIP家族的轉運體不同, ZIP7主要存在于內質網上, 其功能是將內質網內儲存的鋅釋放到胞質中。目前已有研究發現, 通過ZIP7釋放到胞質的鋅參與啟動多種與細胞增殖和轉移有關的信號通路, 提示ZIP7在調控細胞正常生理活動方面有一定作用[15]。ZIP8和ZIP14是兩個在進化上非常相近的轉運體。過去的研究更注重于這兩者在免疫方面的功能, 而近期的研究表明, 在男性生殖系統中, ZIP8和ZIP14的主要作用是為精母細胞發育提供鋅。此外, 在Leydig細胞表面也發現了ZIP14的表達, 推測其能夠在睪酮合成和分泌過程中提供鋅。ZIP9除了作為鋅轉運體之外, 近年來還被發現是一種重要的睪酮受體[16]。ZIP11是gufA亞家族的唯一成員, 關于它的研究較少。現已知ZIP11具有增加胞內鋅濃度和金屬硫蛋白表達的功能。ZIP12在人腦中高度表達, 敲除后雖不影響神經元細胞活力, 但神經元產生的突起明顯變少且變短, 提示ZIP12在大腦發育過程中起關鍵作用。而目前未有研究發現睪丸組織中ZIP12的具體功能。ZIP13的亞細胞定位非常特殊, 有研究認為ZIP13存在于高爾基體, 而Jeong等[17]的研究顯示ZIP13存在于細胞內富含鋅的小泡中, 但該小泡與已知細胞器的關系尚不清楚。目前已知ZIP13編碼基因的缺陷會引起Spondylocheirodysplasia-Ehlers-Danlos綜合征 (Spondylocheirodysplasia-Ehlers-Danlos syndrome, SCD-EDS) , Jeong等[17]在研究了SCD-EDS患者和未受影響的雜合子親代 (heterozygous parent) 的原代成纖維細胞以及ZIP13靶向小干擾RNA (siRNA) 轉染的HeLa細胞和非靶向對照的HeLa細胞后, 推測ZIP13可將鋅從這些小泡中轉運到胞質, 從而維持細胞內鋅穩態。表2為ZIP家族在男性生殖系統中的分布及亞細胞定位。

  表2 ZIP家族在男性生殖系統中的主要分布及亞細胞定位
表2 ZIP家族在男性生殖系統中的主要分布及亞細胞定位

  注:√存在

  2、 鋅轉運體在男性 (雄性) 生殖系統中的作用

  2.1、 鋅轉運體在睪丸中的作用

  2.1.1、 鋅轉運體與睪丸組織

  大量實驗證明, 睪丸組織中鋅在細胞分配失調, 尤其是鋅的缺乏, 會導致睪丸功能受損。具體機制可能為氧化應激水平的上升, 凋亡通路的激活以及炎癥因子的釋放等[18]。由此推測, 鋅轉運體的正常分布對睪丸組織的保護起著重要作用, 保證了鋅在各種細胞中的合理分配, 使鋅發揮其正常的生理功能。盡管鋅轉運體在睪丸組織的大部分細胞中均有分布, 但鋅轉運體如何調控睪丸組織中各種細胞內鋅分配的機制或通路目前尚未完全闡明, 如睪丸如何從血液循環中獲得鋅, 如何調控精子發生中鋅的轉運。

  2.1.2、 鋅轉運體與生精細胞

  鋅轉運體在生精細胞中有著獨特的表達, 參與了精子發生。在精子發生過程中, 各階段的生精細胞對于胞內鋅含量有著不同的要求, 而這依賴于鋅轉運體的差異化表達。有研究檢測了表達于大鼠粗線期精母細胞與圓形精子細胞上的鋅轉運體, 發現二者的鋅轉運體的表達不盡相同。ZnT6在粗線期精母細胞中的表達量為圓形精子細胞的5倍。ZIP12在圓形精子細胞中的表達量則是粗線期精母細胞中的5倍。進一步對于鋅攝入的測定表明, 這樣的差異直接導致了二者胞內鋅含量的不同。研究人員推測, 這很可能是由于相對于粗線期精母細胞, 處于精子發生后期的圓形精子細胞需要更多的胞內鋅含量以完成染色質凝聚 (condensation) 等改變[19]。另一項對于小鼠的研究發現, 精原細胞特異性表達ZIP14, 而初級精母細胞、次級精母細胞則表達ZIP5, 但兩者的功能都主要為攝入鋅。精母細胞還會通過調節ZIP8和ZIP10的表達量以輔助鋅的攝入[20]。

  此外, 鋅轉運體也為精子細胞變形提供了重要保障。在精子細胞變形的過程中, 一些特定的過程需要鋅轉運至胞質, 而且不同階段精子細胞質膜表面的鋅轉運體種類也不同。圓形精子細胞表達ZIP6、ZIP8和ZIP10, 而正在伸長的精子細胞表達ZIP1和ZIP6, 不再表達ZIP8與ZIP10。這種精子細胞質膜上鋅轉運體表達的變化除了可能與質膜特定區域的喪失有關, 也可能與某些鋅轉運的途徑不再被需要關聯[20]。

  2.1.3、 鋅轉運體與睪丸其他細胞

  鋅轉運體除直接參與精子發生過程外, 還涉及構建適宜的睪丸微環境。睪丸Sertoli細胞表達ZnT1、ZIP5和ZIP9[16], 其中ZnT1水平明顯高表達。結合精母細胞特異性表達ZIP14的事實, 有學者推測鋅在睪丸內的轉運方向是從Sertoli細胞轉入精母細胞。此外, ZnT1可能與血睪屏障的功能有關。Sertoli細胞質膜上的ZIP9可與睪酮結合, 進而通過與G蛋白的作用觸發睪酮的非經典信號通路 (non-classical testosterone signaling cascade) , 促進了緊密連接蛋白 (claudin) 的表達和緊密連接的形成, 提示ZIP9對血睪屏障的維持有一定作用[16]。

  另一方面, 鋅轉運體與睪酮的生成密切相關。ZnT7在小鼠睪丸的Leydig細胞中表達, 并且可能參與類固醇合成[21]。此外, 有研究發現, 在經人絨毛膜促性腺激素處理的新生小鼠Leydig細胞中, ZnT8的表達顯著上升, 與此同時, 血清睪酮水平也有明顯升高。后續實驗指出, ZnT8基因敲除的小鼠血清睪酮水平遠低于正常小鼠, 進一步證明ZnT8在睪酮生物合成中起到關鍵作用。具體機制可能為ZnT8通過影響蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 信號通路進而影響線粒體中的鋅含量[10]。而表達于Leydig細胞質膜上的ZIP14則主要負責將鋅轉入細胞, 轉入的鋅繼而參與了睪酮的生物合成[20]。鋅在5α-還原酶激活過程中至關重要, 5α-還原酶為睪酮轉化成生物活性形式5α-二氫睪酮所必需, 而鋅缺乏可使大鼠睪丸中參與睪酮合成酶的mRNA和蛋白水平均明顯降低, 最終導致睪酮合成量下降。

  2.2、 鋅轉運體在附睪中的作用

  鋅在附睪部位的轉運方向是從附睪上皮細胞到儲存的精子。附睪組織的鋅含量高于睪丸組織, 但仍低于輸精管和精囊[13]。鋅轉運體可在附睪的不同部位表達[22]。免疫熒光實驗發現, ZnT1在幾乎所有附睪腔面的假復層纖毛柱狀上皮內高表達, 尤其是主細胞 (principal cell) 和基細胞 (basal cell) 。ZnT2在附睪管的腔面呈高表達且大部分在主細胞內, 而圍繞管腔的肌細胞 (myoid cell) 表達較少。ZIP家族中只有ZIP6和極少量的ZIP5被發現在主細胞有高表達[13]。由鋅轉運體維持的高鋅含量對于附睪行使正常生理功能有著重要意義。一方面, 高鋅含量有助于維持附睪特異性蛋白谷胱甘肽過氧化物酶5 (glutathione peroxidase5, GPX5) 的表達[23]。GPX5保護精子質膜免受活性氧損傷。另一方面, 附睪組織內逐漸增多的鋅儲備及以ZnT家族蛋白為主導的表達模式是細胞外高鋅環境的兩個先決條件, 附睪管道內的高鋅濃度為附睪內精子提供了鋅內流的強大驅動力。

  然而, 與附睪組織的鋅轉運體表達模式相反, 附睪精子表面僅表達ZIP1、ZIP5、ZIP6和ZIP8, 不表達ZnT家族蛋白[13]。這說明附睪精子在細胞程序性設定上是吸收鋅的過程。原子吸收光譜測定法 (atomic absorption spectrometry) 證實附睪精子具有高效吸收鋅的能力, 因此其鋅含量明顯高于睪丸精子[13]。吸收的鋅主要聚集在精子的頸部和中段, 推測是為精子運動力的獲得 (motility acquisition) 做好準備[24]。需要指出的是, 免疫熒光、原子吸收光譜和金屬自顯影技術 (autometallography) 顯示精子獲得運動力之后在整個細胞內呈現出鋅的減少[13]。早期的研究在海星精子中發現類似的變化, 由此研究者假設聚集在精子中段的鋅被胞外高親和力的物質 (如組氨酸和金屬螯合劑) 捕獲, 鋅的外向轉運起到催化啟動精子運動的作用, 但由于附睪精子表面未檢測到ZnT家族蛋白表達, 因此, 該鋅的外向轉運如何實現還有待于進一步研究。此外, 精子在附睪成熟中經歷了染色質凝聚等變化。精子內逐漸升高的鋅含量可能與染色質的重塑 (remodeling) 和壓縮 (compaction) 有關[13]。雖然形態學實驗已證明鋅能夠穩定精子的染色質和膜結構, 然而鋅轉運體參與精子成熟的具體機制仍需要進一步實驗來證明。

  2.3、 鋅轉運體在前列腺中的作用

  前列腺是人體內鋅含量最高的器官。在前列腺外周層的腺上皮分泌細胞中, 每千克的濕重其鋅含量高達3μmol。前列腺鋅的功能主要與細胞代謝及增殖有關:一方面可以競爭抑制順烏頭酸酶, 保護檸檬酸不被氧化, 進而保護精子不被氧化。另一方面, 胞質內鋅通過調控線粒體產能效率, 抑制細胞增殖, 誘導凋亡。低鋅含量與前列腺癌的發病密切相關, 但鋅離子調控前列腺腺上皮細胞的增殖與凋亡的生理學意義還有待研究[25]。

  精漿中的鋅濃度與前列腺功能有關。正常生育男性的精液中含高水平游離鋅[每100 mL含鋅 (14.08±2.01) mg], 其含量遠高于不育男性組[每100mL含鋅 (10.32±2.98) mg][2]。精漿的鋅可能和精子的抗氧化、損傷修復和生殖管道的免疫獲得有關[2]。

  參與前列腺鋅分泌與轉運的鋅轉運體主要來自ZnT家族。ZnT2分布在前列腺所有細胞的內質網上, 其功能可能是使細胞胞質中鋅含量達到最適水平。ZnT4、ZnT5、ZnT6和ZnT7分布于高爾基體和內質網, 其轉運的鋅可能最終被分泌到胞外。ZIP1定位于前列腺腺上皮細胞的基底面, 而在基底細胞中無表達[26]。該蛋白能快速轉運血液中的鋅, 以維持前列腺腺上皮細胞內高鋅含量。ZIP2、ZIP3和ZIP4定位于前列腺腺上皮細胞的腔面, 主要通過重吸收精漿中鋅以維持細胞內鋅穩態[27,28]。ZIP9被發現定位于人前列腺癌PC-3細胞系的質膜, 與Sertoli細胞質膜上ZIP9機制類似。ZIP9與睪酮結合后可激活G蛋白。然而, ZIP9在前列腺癌細胞中引發的信號通路下游靶蛋白與其在Sertoli細胞中不同, ZIP9可激活腫瘤細胞的線粒體凋亡通路, 同時增加胞內鋅含量, 加速細胞凋亡進程[29]。

  3、 結語

  綜上所述, 正常的鋅轉運過程有利于男性 (雄性) 生殖系統中鋅代謝的穩態平衡, 在精子發生和成熟中起著重要作用。鋅轉運異常將會影響生精上皮中生精細胞的正常發育、睪丸間質中Leydig細胞的睪酮生物合成、附睪中精子運動力的獲得以及前列腺腺上皮中鋅的重吸收等過程, 最終導致男性 (雄性) 生育力受損。鋅的代謝過程均需要鋅轉運體參與。然而, 目前這一領域研究仍存在著大量的未知性:如人鋅轉運體家族的X衍射晶體結構如何, 鋅轉運體的mRNA與蛋白在同一細胞內含量差別巨大的原因等。因此, 更進一步闡明鋅及轉運體在男性 (雄性) 生殖系統中的具體作用機制, 不僅可為臨床弱精子癥及其他男科疾病發病機制的探索提供新線索, 同時也有望成為這些疾病治療的潛在性靶點。

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