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病毒、細菌感染與細胞凋亡之間的相互作用

來源:原創論文網 添加時間:2018-11-26
  摘要:細胞凋亡是免疫防御系統的一個重要組成部分, 是機體被感染細胞的主要死亡方式之一。病原微生物常產生一些毒素或毒性因子來調節宿主細胞的程序性死亡過程, 從而使自身得以更好繁衍。本文介紹了細胞凋亡的概念及特點, 并綜述了病毒和細菌感染與細胞凋亡之間相互作用研究的進展。
  
  關鍵詞:細胞凋亡; 病原微生物; 病毒; 細胞死亡;

微生物

  1、微生物感染與細胞凋亡的一般關系
  
  細胞凋亡是機體的一種重要生理機制, 是自然發生的細胞死亡過程。細胞凋亡受基因調控, 在生物個體生長發育過程中發揮著特殊作用, 貫穿機體整個生命活動過程, 能夠實現細胞毒性、抗病毒、免疫調節及轉錄調節等多種生物活性功能[1].
  
  機體免疫系統會采用多種方式對微生物感染做出反應, 主要包括激活炎癥、招募免疫細胞到感染部位、在黏膜表面產生抗菌肽以及激活補體系統等。但是, 倘若以上這些免疫反應未能成功抵御病原微生物, 細胞死亡信號通路就會被激活以消除被感染的細胞:破壞病原微生物生長繁殖的胞內環境, 使細胞內的病原體暴露于機體的免疫環境中[2]并被巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬;這兩種吞噬細胞接著會傳遞相關抗原給T細胞, 促進特異性免疫系統的活化。
  
  另一方面, 在長期的適應過程中, 病原微生物也發展形成了多重策略來影響宿主細胞的死亡過程, 從而有利于自身更好地生存繁衍[3]: (1) 直接或間接地抑制機體細胞的凋亡過程, 從而逃避機體免疫細胞的殺傷清除作用 (這會導致感染的擴散及加重) ; (2) 誘導和增強機體細胞的凋亡, 使細胞功能喪失 (這會導致一系列病理改變, 出現臨床病癥) .
  
  細胞凋亡不僅是免疫系統穩態的基礎, 同時是決定相關臨床進展及疾病嚴重程度的主要因素。被感染的宿主細胞的凋亡清除可以抑制微生物的復制和傳播, 甚至抑制炎癥損傷。例如, 誘導樹突狀細胞的內在凋亡通路可限制兼性細胞內病原體的復制, 細胞凋亡有缺陷或誘導延遲會促進疾病的發生、發展并引起顯著的組織損傷[4];在小鼠巨噬細胞內源途徑中, 誘導抗凋亡的B淋巴細胞瘤-2基因 (Bcl-2) 家族成員髓樣白血病-1基因 (Mcl-1) 過表達可阻止Mcl-1轉基因小鼠有效清除肺炎球菌[5];宿主細胞的凋亡誘導也是感染得到控制后終止免疫應答的首選機制, 因為細胞以凋亡的方式死亡可以更好地控制組織損傷 (炎癥反應不可避免的后果) .
  
  但是, 凋亡的誘導并非總是能夠在微生物感染中保護宿主細胞, 因為病毒和細菌可以利用宿主的凋亡機制來消除免疫應答所需的細胞。許多病原體 (如金黃色葡萄球菌等) , 能夠產生直接激活宿主細胞凋亡機制的毒性因子。在這些情況下, 疾病發病機制被擴大并且組織損傷顯著加劇。
  
  2、病毒感染與細胞凋亡
  
  病毒感染與細胞凋亡之間存在著密切的關系。首先, 免疫系統介導的靶細胞凋亡可以清除病毒, 避免疾病的發生, 從而維護機體正常功能;而病毒可通過誘導或抑制來調節相關細胞凋亡, 進而可以使其在機體內更好地生存繁殖, 從而造成持續性感染和腫瘤等疾病的發生。簡而言之, 兩者相互作用過程包含復雜的調控信號轉導和促進/阻遏效應[6].
  
  2.1 病毒感染誘導細胞凋亡
  
  病毒感染誘導靶細胞凋亡主要通過兩種方式: (1) 通過自身蛋白直接誘導靶細胞凋亡; (2) 病毒編碼的產物誘導凋亡基因表達、激活caspase途徑、上調Fas L/Fas和TNF-α/TNFR-1的表達, 間接誘導靶細胞凋亡[3].病毒通過這兩種方式保證其在機體細胞內大量繁殖。
  
  病毒直接誘導凋亡主要通過其表面的一種或多種蛋白質促進靶細胞凋亡。例如, 乙型肝炎病毒 (HBV) 的X基因 (HBx) 所表達的HBx蛋白能夠觸發HBV感染的肝細胞凋亡。人類免疫缺陷病毒 (HIV) 的包膜蛋白gpl20與CD4+T細胞表面的CD4分子結合, 通過傳遞異常信號誘導CD4+T細胞凋亡, 導致CD4+T細胞減少而CD8+T增多, 引起以CD4分子細胞缺損和功能障礙為中心的嚴重免疫缺陷[7].
  
  病毒有多種方式間接誘導凋亡, 包括通過病毒編碼的產物影響細胞凋亡:很多病毒可通過模擬某些細胞因子、細胞因子的受體或者細胞內信號傳導的構成元件, 來編碼自身蛋白, 啟動細胞死亡的上游信號或細胞的相關基因表達, 從而破壞細胞的正常生理代謝功能, 導致細胞凋亡[8].實驗表明, HBV的相關編碼產物能誘導腫瘤抑制基因 (P53) 的表達, 引起肝細胞凋亡。P53的產物主要存在于細胞核內, 積累時可促進細胞凋亡, 而當其缺乏時則會引起腫瘤細胞的無限繁殖。研究發現, 如果用牛單純皰疹病毒Ⅰ型感染外周血單核細胞, 被感染的細胞內P53的表達產物的數量和活性明顯增高[7].
  
  病毒激活caspase途徑的作用機理如下:caspase是一類天冬氨酸依賴性的半氨酸蛋白酶, 能特異性地水解細胞中的一系列底物導致細胞解體, 在凋亡過程中起著核心作用, 是凋亡的介導者與執行者;凋亡信號首先活化上游的caspase啟動因子, 包括caspase-2、caspase-6以及caspase-7等, 最終引起核酸斷裂導致細胞凋亡[3].據研究, 風疹病毒 (Rubella virus, RV) 誘導凋亡的程度與caspase-3的活性相關, RV誘導的細胞凋亡過程需要caspase依賴型通路[9].
  
  除此之外, 病毒可通過促進死亡受體信號轉導來促進凋亡, 包括Fas L/Fas途徑和TNF/TNFR途徑, 兩者均可以引起細胞凋亡的死亡信號轉導途徑。因此病毒通過相關表達產物影響細胞內的信號通路, 上調Fas L/Fas和TNF-α/TNFR-1的表達可以間接誘導靶細胞凋亡。
  
  2.2 病毒感染抑制細胞凋亡
  
  病毒可以通過編碼caspase的抑制蛋白來抑制Fas L和TNF-α的活性, 從而進一步抑制宿主細胞凋亡[3].很多病毒可以直接或間接地抑制caspase的活性來抑制細胞凋亡, 其中涉及絲氨酸蛋白酶抑制劑、細胞內抑制凋亡蛋白 (clAP) 的同型異構體家族、P35蛋白等。同時, 病毒可產生很多種表達產物 (主要是蛋白質) , 來抑制Fas L/Fas和TNF-α/TNFR-1的表達。這些蛋白質主要是通過模擬各種信號因子或受體的某些區域, 從而與相應的配體或配基競爭性結合, 阻斷死亡信號的轉導, 抑制細胞凋亡。
  
  3、細菌感染與細胞凋亡
  
  細菌屬于原核生物, 可分為胞內寄生菌和胞外寄生菌。細菌可引起人類各種感染性疾病, 1992年首次發現細菌可以引起受感染的宿主細胞發生凋亡。此后的相關研究發現, 與病毒感染一樣, 細菌感染對細胞凋亡既有抑制作用也有促進作用:細菌與宿主細胞, 特別是與宿主骨髓細胞系的細胞 (如單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞) 相互作用時, 可以通過相關細胞因子輸入大量信號給宿主細胞, 這些信號同時具有誘導和抑制凋亡的特性, 平衡可被任一方打破[10].
  
  3.1 不同種類細菌與細胞凋亡
  
  細菌不同的生活方式對凋亡具有不同影響。由于有關細菌與細胞凋亡的研究較少, 細菌本身的分類也較為雜亂, 因此以下僅簡要說明兩類革蘭氏細菌與細胞凋亡的關系。
  
  革蘭陽性菌不產生內毒素脂多糖 (LPS) , 因此主要通過外毒素或一些特殊水解酶而發揮致病作用, 其中一些毒素與宿主細胞凋亡相關, 如化膿性鏈球菌外毒素B (SPEB) 、葡萄球菌的腸毒素 (SEB) 、白喉棒狀桿菌白喉毒素 (DTX) 均可誘導細胞凋亡。例如, 用葡萄球菌產生的葡萄球菌腸毒素 (SEB) 注射小鼠, 會導致小鼠的脾臟和淋巴結腫大、但胸腺明顯萎縮、胸腺細胞發生凋亡;并會進一步引起小鼠CD+4T和CD+8T淋巴細胞急劇減少, 免疫功能明顯受損, 不能將病原體局限化, 從而更容易發生遷徙性病灶[11].
  
  革蘭陰性菌具有LPS, 是重要的致病因子之一, 但LPS本身對TNF誘導的細胞凋亡有明顯抑制作用, 即在一定程度上, 起到抑制細胞凋亡的作用, 這有利于細菌存活。研究發現, 革蘭陰性菌主要通過非LPS毒性因子誘導機體細胞凋亡, 在造成細菌擴散的同時并發組織器官損害。例如, 幽門螺桿菌 (HP) 與胃十二指腸炎及潰瘍發病密切相關。胃和十二指腸上皮細胞感染HP后, 胞內Fas抗原及Fas配體的形成明顯增加, 由Fas L/Fas誘導上皮細胞凋亡, 形成臨床常見的胃十二指腸炎, 重者可發展為胃十二指腸潰瘍。同時, 研究證明胃炎癌變過程中HP感染是通過調控凋亡基因Survivin的表達實現的[12].
  
  3.2 細菌成分導致的凋亡誘導和抑制
  
  雖然不同種類的細菌對細胞凋亡的影響不同, 但細菌是否和病毒一樣可以經過一些較為通用的分子途徑影響細胞凋亡呢?
  
  哺乳動物細胞主要是根據細菌的成分來完成對細菌的識別, 如細菌的脂多糖 (LPS) 和脂磷壁酸。該識別過程涉及到很多細胞因子及信號通路, 其中Toll樣受體 (TLR) 家族發揮了重要的作用。TLR的活化會引發復雜的細胞反應, 包括轉錄因子NF-κB家族成員和各種激酶信號傳導途徑的激活[13].實驗發現, NF-κB具有抗凋亡活性, 可正向調節許多抑制凋亡的分子, 如Bcl-2家族成員Bcl-x、凋亡分子的細胞抑制劑以及cFLIP等。現已提出了多種反饋調節途徑, 根據對這些途徑的分析, 發現凋亡可能會干擾NF-κB的信號傳送, NF-κB調節基因的產物也可增強抗凋亡基因的轉錄[10].由此可以看出, NF-κB家族成員及相關信號途徑對細胞凋亡有著重要意義。
  
  除此之外, 在許多情況下細菌產物可阻止細胞凋亡:如埃里希體 (Ehrlichia) 蛋白成分、幽門螺桿菌 (HP) 的水溶性成分和Phyromonas gingivalis的菌毛均可抑制細胞自發性死亡。研究發現, 細菌產物的作用機理也和NF-κB活性提高有關。
  
  4、結語
  
  細胞凋亡是多細胞機體生命活動不可缺少的一部分, 由各種各樣的分子刺激啟動。隨著對細胞凋亡與病原微生物相互作用的研究不斷深入, 已經知道宿主-病原體相互作用誘導宿主細胞程序性死亡的機制非常復雜, 兩者存在一種微妙的平衡。
  
  毫無疑問, 進一步闡明細胞程序性死亡及其調控的分子機制以及研究微生物在其宿主中誘導或抑制凋亡的機制, 將進一步了解宿主與病原體之間的復雜關系, 推動免疫學和醫學的發展。
  
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